Das Ziel jeder Operation ist die komplette Entfernung des Tumorgewebes (sog. R0-Resektion). Bei einem Tumor mit mittel- bis schwergradig entarteten Zellen (G2 und G3) ist die Einhaltung eines Sicherheitsabstandes unbedingt erforderlich. Der Sicherheitsabstand beschreibt die Dicke von gesundem Gewebe, das den Tumor umgibt. Im Befundbericht der Pathologen wird üblicherweise der geringste erzielte Sicherheitsabstand angegeben. Im besten Fall sollte er bei 20mm liegen (sog. Resektion "weit im Gesunden"). Je geringer dieser Sicherheitsabstand ist, umso mehr muss mit Rückfällen (Rezidiven) gerechnet werden.
Eine andere Operationstechnik ist die so genannte Kompartmentresektion. Dabei wird eine ganze Funktionseinheit entfernt (z.B. alle Streckmuskeln des Oberschenkels, Beugemuskeln mit Ischiasnerv usw.). Diese Operationen führen meist zu deutlichen und schweren Funktionsbehinderungen. Amputationen sollten immer verhindert werden, zumal dadurch die Prognose nicht verbessert werden kann. Durch die Möglichkeiten der rekonstruktiven und der plastischen Chirurgie können auch große Gewebedefekte und Funktionseinbußen nach Tumorentfernung ausgeglichen werden.
Bei einem fortgeschrittenen Sarkom (Stadium III) kann es aber trotz dieser Fertigkeiten dazu kommen, dass weder eine Operation mit Sicherheitsabstand noch eine komplette Entfernung überhaupt sicher erreicht werden kann. Diese Schwierigkeit muss der Chirurg erkennen und prüfen, welche Möglichkeiten zur Schädigung/Zerstörung des Sarkoms vor Durchführung der Operation zur Verfügung stehen. Beim fortgeschrittenen Sarkom am Körperstamm sind dies die präoperative Strahlentherapie oder auch eine kombinierte Chemo-/Strahlentherapie.
Bei einem Weichteilsarkom an Arm oder Bein steht eine besondere Behandlungsmethode zur Verfügung, die mit großem Erfolg bei inoperablen Weichteilsarkomen eingesetzt werden kann. Es handelt sich um die isolierte Extremitätenperfusion mit TNF- und Melphalan (ILP). Mit dieser Methode kann sogar bei den meisten Patienten, bei denen eine Amputation unausweichlich scheint, der Tumor so stark geschädigt werden, dass anschließend eine Gliedmaßen erhaltende Operation möglich wird. Dies betrifft immerhin rund 10% aller Patienten mit Weichteilsarkom an Arm oder Bein.