Im Gegensatz zu anderen Krebsarten ist die Chemotherapie beim Weichteilsarkom weniger erfolgreich. Generell ist die Chemotherapie sinnvoll und notwendig, wenn Metastasen des Tumors vorliegen. Aber auch bei einem Sarkom, das noch nicht gestreut hat, aber chirurgisch schwierig zu entfernen ist, können durch die Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung die Bedingungen zur onkologisch radikalen Tumoroperation erheblich verbessert werden. Dies gilt besonders dann, wenn ein Tumor am Körperstamm (Rumpf) sitzt.
Ein weiterer Grund zur Chemotherapie kann ein Sarkom des Stadium III sein, weil diese Patienten sehr häufig, auch nach erfolgreicher Operation des Tumors, Metastasen bekommen können. Die Chemotherapie erfolgt meist durch Kombination von zwei Medikamenten. Wegen der damit verbundenen Nebenwirkungen auf andere Organe (Blut, Verdauungstrakt, Haare etc.) dauert es in der Regel vier Wochen bis zur nächsten Medikamenten-Gabe. Diese Zeit bezeichnet man als Zyklus. Je nach Therapieschema und Zustand des Patienten kann die Chemotherapie aus unterschiedlich vielen Zyklen bestehen.